O echipă de cercetători a comparat 51 de studii longitudinale de intervenție la oameni pentru a vedea care biomarkeri ai îmbătrânirii răspund cel mai fiabil la tratamente și schimbări de stil de viață menite să susțină longevitatea sau healthspan-ul. Analiza, publicată în Nature Medicine și prezentată de News-Medical.net, a evaluat 16 ceasuri epigenetice și 94 de biomarkeri ADN metilați (DNAm), folosind baza de date TranslAGE.
Ce au urmărit cercetătorii
Rezultatul central: biomarkerii epigenetici antrenați să prezică mortalitatea sau ritmul de îmbătrânire au fost cei mai responsivi în ansamblu. Potrivit autorilor, această constatare poate ajuta la alegerea biomarkerilor potriviți pentru viitoare studii clinice și, pe termen lung, ar putea reduce durata și dimensiunea unor trialuri.
Ce biomarkeri au fost cei mai sensibili
Studiul a inclus ceasuri de primă generație, precum Horvath și Hannum, dar și ceasuri de generația a doua, inclusiv PhenoAge, DunedinPoAm38 și GrimAgeV1, plus versiuni actualizate și așa-numite ceasuri explicabile, dezvoltate pentru a oferi mai multă specificitate biologică.
În această comparație, ceasurile de generația a doua și cele de tip „generation 2+” au fost cele mai consistente. Printre cele mai responsive s-au numărat GrimAgeV2, PCGrimAge, SystemsAge, DunedinPACE și PCPhenoAge. DunedinPACE a arătat cea mai mare sensibilitate generală la schimbările asociate intervențiilor, în timp ce PCGrimAge a oferit cele mai puternice dovezi statistice ale răspunsului.
Autorii au mai arătat că biomarkerii care reflectă procese inflamatorii, metabolice și cerebrale au înregistrat schimbări notabile în unele intervenții, sugerând că aceste căi biologice pot sta la baza răspunsului observat.
Ce tipuri de intervenții au produs cele mai mari efecte
Dintre intervențiile analizate, cele de stil de viață și cele farmacologice au generat cele mai puternice modificări ale biomarkerilor DNAm. În total, 19 intervenții au redus semnificativ măsurile de îmbătrânire epigenetică, iar cinci le-au crescut. Restul nu au produs efecte semnificative.
Intervențiile farmacologice au avut, în medie, efecte mai mari decât cele de stil de viață. În această categorie, metforminul s-a numărat printre tratamentele care au produs schimbări puternice în biomarkerii DNAm. De asemenea, terapiile care vizează factorul de necroză tumorală, sau TNF, au modificat aproape toți biomarkerii DNAm de generația a doua în studii desfășurate la persoane cu artrită sau boală inflamatorie intestinală.
Autorii notează că astfel de tratamente ar putea avea efecte importante asupra biomarkerilor epigenetici în populațiile cu inflamație cronică, dar subliniază că acest lucru nu dovedește automat o încetinire a îmbătrânirii biologice în sens clinic.
De ce contează populația studiată
Un alt rezultat important a fost influența stării de sănătate a participanților. În mai multe cazuri, biomarkerii DNAm au arătat scăderi mai mari în studiile care au inclus persoane cu boală decât în populații sănătoase. Asta sugerează că răspunsul biomarkerilor depinde nu doar de intervenție, ci și de contextul clinic al grupului studiat.
Și durata studiului, împreună cu caracteristicile populației, au influențat sensibilitatea biomarkerilor. Cercetătorii spun că aceste variabile trebuie luate în calcul atunci când sunt comparate trialuri diferite sau când sunt alese biomarkere pentru studii viitoare.
Ce au arătat dietele și senoliticele
Două tipuri de dietă mediteraneană au redus biomarkeri similari de generația a doua la persoane sănătoase. În schimb, cele cinci studii despre senolitice au produs rezultate divergente în mai mulți biomarkeri DNAm, ceea ce sugerează că efectele acestor intervenții asupra îmbătrânirii epigenetice nu sunt încă uniforme.
În cazul intervențiilor alimentare, proxy-ul epigenetic pentru trigliceride a fost semnificativ în șase din șapte intervenții dietetice, iar proxy-ul pentru glucoză în patru din șapte. Autorii consideră că acești markeri ar putea fi utili pentru evaluarea efectelor dietelor în studii viitoare.
Ce înseamnă pentru cercetarea longevității
Concluzia principală a studiului este că biomarkerii care estimează ritmul de îmbătrânire sau mortalitatea par cei mai promițători candidați pentru a fi testați ca endpoint-uri surrogate în trialuri clinice. Cu alte cuvinte, ei ar putea ajuta cercetătorii să observe mai repede dacă o intervenție are efecte biologice relevante, fără a aștepta ani întregi pentru rezultate finale precum boala sau mortalitatea.
Totuși, autorii avertizează că o biomarkeră mai sensibilă nu este automat și un marker valid al încetinirii îmbătrânirii. Pentru a fi folosiți ca endpoint-uri surrogate, acești biomarkeri trebuie legați de rezultate clinice semnificative și de efecte pe termen lung asupra bolii, healthspan-ului sau duratei de viață.
Pe scurt, studiul oferă un ghid practic pentru viitoarele cercetări: dacă obiectivul este detectarea rapidă a răspunsului la intervenții anti-îmbătrânire, ceasurile epigenetice de generația a doua par, deocamdată, cele mai utile instrumente.
