Cercetătorii de la University of Cincinnati spun că au reușit, în premieră mondială, să vizualizeze structura unei proteine-reglator, iRhom1, în complex cu enzima ADAM17, folosind microscopie crioelectronică. Rezultatul, publicat în Cell Reports, adaugă o piesă importantă la înțelegerea modului în care celulele transmit semnale care pot declanșa sau amplifica procese inflamatorii.
O piesă lipsă dintr-un mecanism biologic vechi de decenii
Potrivit universității, echipa Seegar Lab a folosit infrastructura de la Center for Advanced Structural Biology pentru a observa această interacțiune moleculară. Este o continuare a unei lucrări publicate anul trecut, când același laborator a vizualizat structura ADAM17 legată de iRhom2. Împreună, cele două rezultate conturează mai clar un sistem de reglare despre care oamenii de știință spun că a rămas neînțeles timp de aproximativ 30 de ani.
De ce contează ADAM17
ADAM17 este o enzimă esențială pentru dezvoltarea țesuturilor și pentru răspunsul imun normal. În același timp, activitatea sa este considerată o țintă de interes pentru tratamentul bolilor inflamatorii cronice. În biologia celulară, ADAM17 participă la un proces numit „ectodomain shedding”, prin care enzimele taie și eliberează proteine de la suprafața celulei, modificând comunicarea dintre celule.
Problema, după cum explică autorii studiului, este că ADAM17 se activează rapid ca răspuns la schimbări din rețelele de semnalizare intracelulară, însă traseul exact prin care aceste semnale ajung la enzima aflată la membrana celulară nu era clar. Noua cercetare identifică elemente structurale din iRhom1 și iRhom2 care funcționează ca un fel de releu molecular între interiorul celulei și activarea ADAM17 la suprafață.
Ce au descoperit cercetătorii
Tom Seegar, autorul corespondent al studiului și profesor asistent la Department of Molecular and Cellular Biosciences, a spus că această legătură structurală și funcțională era „ceea ce lipsea” din domeniu. Echipa a arătat că iRhom1 și iRhom2 au structuri identice și răspund în mod similar la semnalele intracelulare, ceea ce susține un model unificat pentru activarea enzimei.
În același timp, cercetătorii subliniază că, deși structurile sunt foarte asemănătoare, funcțiile celor două proteine diferă. Joe Maciag, co-prim autor al studiului, a explicat că această diferență ar putea ține de subtilități ale secvenței proteice, care influențează recunoașterea și clivajul substraturilor. Cu alte cuvinte, asemănarea structurală nu înseamnă automat și identitate funcțională.
Această distincție este importantă nu doar pentru biologia fundamentală, ci și pentru modul în care sunt gândite viitoarele terapii. Dacă iRhom1 și iRhom2 acționează ca regulatori ai specificității ADAM17, atunci ele pot deveni ținte mai precise decât enzima însăși, reducând riscul de a perturba procese biologice esențiale.
Ce sugerează mutația observată la un pacient
Studiul a analizat și o mutație iRhom1 identificată la un pacient cu cardiomiopatie. Cercetătorii au constatat că varianta era complet defectuoasă în susținerea funcției iRhom1-ADAM17. Joe Ungvary, co-prim autor și doctorand, a spus că proteina probabil nu se pliază corect, iar structura greșită duce la pierderea funcției.
În acest caz, ADAM17 nu a putut funcționa normal și nici nu a ajuns corespunzător în apropierea suprafeței celulare. Seegar a remarcat că acest fenotip diferă de cele observate în modelele animale și ar putea reflecta mai fidel consecințele disfuncției iRhom1 la oameni. Este o observație relevantă într-un domeniu în care diferențele dintre modelele animale și biologia umană pot schimba semnificativ interpretarea unei boli.
Implicații pentru bolile inflamatorii și nu numai
ADAM17 a fost asociată cu o gamă largă de afecțiuni, inclusiv inflamație cronică, cancer și boli neurodegenerative. Din acest motiv, înțelegerea modului în care este controlată activitatea sa are valoare care depășește un singur diagnostic. În prezent, iRhom2 este văzută de cercetători ca o posibilă țintă nouă pentru tratamentul bolilor inflamatorii cronice, tocmai pentru că pare să determine specificitatea ADAM17.
Dincolo de limbajul tehnic, miza este una familiară în medicina modernă: să nu fie blocată o enzimă esențială în întregime, ci să fie reglată mai fin calea care o activează în contexte patologice. Dacă această strategie va putea fi transpusă în tratamente rămâne de demonstrat, dar noua structură oferă un punct de pornire mai solid decât aveau cercetătorii până acum.
Într-un domeniu în care multe întrebări au rămas deschise timp de zeci de ani, faptul că o proteină-cheie poate fi în sfârșit văzută în complex cu partenerul ei molecular nu este doar o realizare tehnică. Este și un semn că medicina structurală continuă să transforme ipotezele vechi în mecanisme observabile, iar mecanismele observabile în posibile căi terapeutice.
Studiul publicat în Cell Reports nu închide discuția despre ADAM17 și iRhom, dar o mută într-o etapă mai clară: de la presupuneri despre semnalizare la o hartă structurală care poate ghida cercetări viitoare asupra inflamației cronice și a altor boli asociate cu această enzimă.